Enzymersättningsterapi

De Enzymersättningsterapi används för att behandla lysosomala lagringssjukdomar, i vilka bristen på enzymer leder till en patologisk ansamling av nedbrytningsprodukter i cellernas lysosomer.

De saknade enzymerna på grund av genetiska defekter kompenseras med regelbundna intravenösa infusioner. Eftersom de infunderade syntetiska enzymerna inte kan passera blod-hjärnbarriären på grund av deras molekylära storlek, fungerar terapin endast för lysosomala lagringssjukdomar som inte påverkar centrala nervsystemet.

Vad är enzymersättningsterapi?

Lysosomer är speciella cellorganeller där främmande och endogena ämnen bryts ned och delvis återvinns. Specifika hydrolyseringsenzymer krävs för nedbrytning och transport av ämnena. Dessa är proteaser, nukleaser, lipaser och transporterande ämnen.

Ett antal kända genetiska defekter kan leda till ett misslyckande av vissa enzymer, så att vissa nedbrytningsprodukter ackumuleras i lysosomerna i patologiska mängder och ackumuleras tills de når den extracellulära matrisen, dvs de intercellulära utrymmena, på ett okontrollerat sätt. Alla genetiska defekter som leder till misslyckande av minst ett nödvändigt hydrolas sammanfattas under termen lysosomal lagringssjukdom. Enzymersättningsterapi (ERT, enzymersättningsterapi) används för att ersätta de saknade endogena enzymerna med syntetiskt producerade enzymer.

Eftersom hydrolaser består av relativt stora molekyler kan de inte absorberas från tarmen utan att först brytas ner och inaktiveras, så att de endast kan administreras via intravenös infusion. Emellertid förhindrar storleken på enzymmolekylerna också blod-hjärnbarriären från att korsas, så att behandlingen endast kan vara effektiv för lysosomala lagringssjukdomar som inte påverkar centrala nervsystemet (CNS).

Funktion, effekt och mål

Över 50 olika lysosomala metaboliska störningar är kända, som var och en kan spåras tillbaka till en monogenetisk defekt. De lysosomala lagringssjukdomarna kan delas in i sju olika klasser beroende på de alltför lagrade ämnen på grund av den befintliga enzymdefekten.

Mukopolysackaridoser och oligosackaridoser är primärt lämpliga för en ERT. Syftet med ERT är alltid att kompensera för den specifika enzymbristen med hjälp av de artificiellt tillförda enzymerna för att få sjukdomen till stillestånd eller åtminstone en mildare kurs. I detalj finns ersättningsenzymer tillgängliga för följande lysosomala lagringssjukdomar:

• Gauchers sjukdom
• Pompesjukdom
• Fabrysjukdom
• Hurler-Pfaundler syndrom (mukopolysackaridos I)
• Jagersjukdom (mukopolysackaridos II)

• Maroteaux-Lamy-syndrom (mukopolysackaridos VI) • Niemann-Pick B

Gauchers sjukdom är den vanligaste lysosomala lagringssjukdomen. Det förekommer i tre olika varianter, varav två också påverkar nervsystemet. I den icke-neuropatiska formen påverkas mjälten särskilt, vilket kraftigt förstoras och leder till sekundär skada såsom anemi och skador på benmärgen. Typiska symtom är ben- och ledvärk och cirkulationsstörningar. Den akuta neuropatiska varianten av sjukdomen visar en svår förlopp och erbjuder liten chans att överleva utöver de två första levnadsåren.

Lagringssjukdomen Pompesjukdom beror på en brist på enzymet alfa-1,4-glukosidas, som är involverat i ett stort antal metaboliska processer. Pompesjukdom leder till en enorm utvidgning av hjärtat (kardiomegali) och hjärtsvikt. Det finns tidiga, allvarliga kurser som dyker upp under de första månaderna av livet, liksom mildare former som bara dyker upp i senare år av livet.

Fabrysjukdom orsakas av en X-kopplad genetisk defekt, så att bara pojkar och män kan drabbas av lagringssjukdomen. Sjukdomen leder vanligtvis till symtom i avancerad barndom, inklusive smärtattacker, keratomas i huden, njurproblem och hjärtmuskeln skada. Bristen på enzymet alfa-galaktosidas A leder till en ansamling av ceramidtrihexosid, vilket är orsaken till att symptom utlöses, vilket också kan påverka det autonoma nervsystemet.

Det är inte ovanligt att skadorna leder till hjärtattack, njureinfarkt eller till och med en stroke. Hurler-Pfaundler-syndrom är också känt som mukopolysackaridos, typ I och orsakas av en störning av glykosaminoglykansk metabolism. Sjukdomen är förknippad med en mängd olika symtom, inklusive allvarlig psykisk nedsättning och allvarliga skelettförändringar. Sjukdomsförloppet är allvarligt, så att den genomsnittliga livslängden anges som 11 till 14 år. Jagers sjukdom motsvarar mukopolysackaridos, typ 2 och är - som Hurlers sjukdom - orsakad av en X-länkad defekt. Sjukdomen kännetecknas av kurser med varierande svårighetsgrad, från att uppstå i tidig barndom till milda kurser som endast förekommer hos vuxna män.

På grund av de vanligaste hjärtsymtomen såsom hjärtventildefekter och hjärtmuskelproblem varierar livslängden från normal till något begränsad. Maroteaux-Lamy-syndrom (MPS VI) är en av mukopolysackaridoserna som ärvs på ett autosomalt recessivt sätt eftersom den orsakande genfekten inte är på X-kromosomen. Sjukdomen är mycket sällsynt, med ett fall per 455 000 födelser. Det finns kända milda och svåra former.

Symtomen är förstorad lever och mjälte, karpaltunnelsyndrom och förändringar i hjärtventilerna. Niemann-Pick B är en sfingomyelin lipidos, som är en av de lysosomala lagringssjukdomarna och orsakas av en genetisk defekt på kromosom 11. Även om typ B av sjukdomen huvudsakligen påverkar levern och mjälten, har typ A också betydande neuronala problem.

Du hittar din medicin här

Risker, biverkningar och faror

Eftersom många av de lysosomala lagringssjukdomarna som kan behandlas med enzymersättningsterapi tar en svår förlopp med en motsvarande ökad dödlighet, är den största risken i ERT att det valda ersättningsenzym inte fungerar eller fungerar bara för svagt.

En annan risk ligger mindre i själva behandlingen än i det faktum att den underliggande sjukdomen upptäcks för sent, så att ERT kan stoppa under kursen, men den skada som redan har orsakats kan inte regressera. Ungefär varannan patient som behandlas tillfälligt reagerar på infusionerna med symtom som feber och frossa. Skälen till detta är ännu inte fullt ut förstått. Vissa patienter reagerar genom att bilda antikroppar och det har varit kända fall där patienter har reagerat med utslag och bronkospasm.