Valproinsyra

Valproinsyra är en icke-naturligt förekommande karboxylsyra. Det syntetiserades först 1881 och används som ett anti-epileptikum. Det får inte användas till gravida och ammande kvinnor.

Vad är valproinsyra?

Valproinsyra är en icke-naturligt förekommande karboxylsyra. Karboxylsyror är organiska föreningar som har en eller flera karboxigrupper (-COOH). Valproinsyra och dess salter (de så kallade valproaten) används medicinskt som antiepileptika (antikonvulsiva medel). Den kemiska formeln för valproinsyra är C8H16O2, dess molmassa är 144,21 g · mol - 1.

Valproinsyra syntetiserades först 1881. Först användes det som ett lösningsmedel för vattenolösliga ämnen. Syntesen av valproinsyra sker via utgångsmaterialen etylcyanoacetat och två ekvivalenter 1-bromopropan. När natriumetoxid tillsätts reagerar dessa substanser via en anjon av enolformen av karbonylföreningen för att bilda a, a-dipropylcyanoättiksyraestern. Ester-klyvning och dekarboxylering sker sedan i en grundmiljö.

Dessa processer producerar dipropylacetonitril, som kan omvandlas till valproinsyra genom en reaktion med vatten (hydrolys). Malonsester-syntesen är ett alternativ till syntesen av valproinsyra som beskrivits ovan.

Farmakologisk effekt

Vid terapi av epilepsi används valproat, salterna av valproinsyra, som omvandlas till valproinsyra i magen. Appliceringen kan ske antingen muntligt eller intravenöst.

Valproinsyra absorberas mycket snabbt och det finns också en plasmaproteinbindning på över 90%. Valproinsyra metaboliseras i levern; mindre än 3% av den aktiva substansen utsöndras oförändrad i urinen. Halveringstiden för valproinsyra är 14 timmar. Det bör emellertid noteras att det kan minska i kombination med andra epileptika.

Effekten av valproinsyra beror på förmågan att stänga jonkanaler i centrala nervsystemet. Genom att stänga jonkanalerna kan jonerna inte längre komma in i cellerna och kan inte utlösa någon handlingspotential där. Både natrium- och kalciumjonkanaler påverkas av denna effekt av valproinsyra. Dessa två jonkanaler är ansvariga för den ökade förekomsten av handlingspotentialer vid epilepsi.

Valproinsyra förbättrar också effekten av neurotransmitteren GABA genom att hämma nedbrytningen av GABA och samtidigt stimulera syntesen av GABA. Neurotransmittern GABA leder till ett ökat inflöde av kloridjoner in i cellen, vilket leder till en reducerad excitabilitet hos cellen.

Dessutom ingriper valproinsyra i det epigenetiska systemet genom acetylering, vilket kan förändra celler och aktiviteten hos enskilda gener. Valproinsyra hämmar enzymet histondeacetylas och lossnar således DNA-förpackningens densitet. Valproinsyra modulerar genaktivitet via acetyleringsgraden av histoner. Denna mekanism leder till missbildningar hos embryon, varför valproinsyra inte får användas hos gravida kvinnor.

Dessutom gör valproinsyra den också till en möjlig aktiv ingrediens i cancerterapi, eftersom regleringen av genuttryck är en väsentlig aspekt av tumörigenes. Genom att modulera genaktivitet kan valproinsyra antingen möjliggöra normal genaktivitet genom att avlägsna genblockeringar eller inducera celldöd. Denna effekt av valproinsyra undersöks för närvarande.

Medicinsk applikation och användning

Valproinsyra används som ett antiepileptikum. Det är indicerat för generaliserade former av epilepsi, för att vakna upp grand mal-epilepsi och myoclonisk epilepsi för ungdomar, för bipolär störning, för psykoser från schizofren typ, för missbruk, för terapi-eldfast depression, för migränprofylax och för profylax av klusterhuvudvärk . Valproinsyra är inte godkänd för de två senaste användningsområdena, även om den är effektiv.

Valproinsyra får endast användas till små barn om andra anti-epileptiska läkemedel inte kan användas. Det finns inte tillräckligt med bevis på nyttan för långsiktig fasprofylax vid bipolär sjukdom, varför det inte finns något godkännande för denna indikation.

Risker och biverkningar

Valproinsyra får inte användas till gravida kvinnor eftersom det leder till deformiteter hos embryot. Det finns bevis för att användning av valproinsyra under graviditet leder till kognitiv försämring hos barn. Problem med verbala färdigheter och minne är särskilt vanliga här. Dessutom upplever barn ofta störningar som sträcker sig från autismspektrumet till faktisk autism. Valproinsyra bör inte heller användas under amning.

Olika biverkningar kan uppstå under behandling med valproinsyra. Dessa inkluderar ofta klåda och utslag, huvudvärk, yrsel, ostadig rörelse och synstörningar, aptitlöshet eller aptitökning, viktminskning eller ökning, dåsighet, skakningar (tremor), nystagmus (okontrollerad, rytmisk rörelse av ett organ; vanligtvis ögonen), tillfällig Hårförlust, allvarlig och ibland dödlig leverskada, hörselnedsättning, parestesi och sensoriska störningar, Parkinsonliknande rörelsestörningar samt förändringar i blodantalet och blodproppsstörningar

Ammoniumkoncentrationen i blodet ökar ofta. Ibland finns det beteendemässiga störningar, blödning, gastrointestinala klagomål, pleural effusion, matsmältningsbesvär, ökad saliv, ökad insulinkoncentration i blodet, ödem, illusioner, menstruationsstörningar, tillfällig skada i hjärnan, koma, inflammation i blodkärlen och hudutslag.

Tinnitus, ett myelodysplastiskt syndrom, en underaktiv sköldkörtel, en kronisk encefalopati med störningar i hjärnfunktionen, allvarliga hudreaktioner, lupus erythematosus, en nedsatt benmärgsfunktion, störningar i njurfunktionen (Fanconi syndrom), hyperaciditet (metabolisk acidos) och vätning förekommer sällan , Störningar i metabolism av rött blodpigment (porfyri), infertilitet hos män, ökad testosteron i blodet (hos kvinnor) och cystiska förändringar i äggstockarna och inflammation i munslemhinnan.

Feber, svullnad i ansikte, mun och nacke, lymfocytos, biotinbrist hos barn, hallucinationer, svullna tandkött och en reducerad kroppstemperatur är också möjliga.