På cyklooxigenaser de är enzymer som är involverade i bildandet av prostaglandiner. Dessa i sin tur orsakar inflammation.
Vad är cyklooxygenaser?
Cyklooxygenaserna (COX) är enzymer. De är involverade i arachidonmetabolismen. Där katalyserar de produktionen av tromboxaner och prostaglandiner. COX-enzymerna spelar en nyckelroll för att reglera inflammation.
Cyklooxygenas har varit känt för människor sedan 1930-talet. Den första renade produktionen av cyklooxidaser ägde rum på 1970-talet från vävnadshomogenat från får och nötkreatur. Från och med 1972 började spekulationer om det fanns mer än ett cyklooxygenas. Under 1990-talet kunde proteinstrukturerna för cyklooxygenas-1 och cyklooxygenas-2 sekvenseras. De två isoenzymerna skiljer sig från varandra i deras genlokus. Dessutom klargjordes deras strukturer, som kunde användas för att producera läkemedel som påverkar enzymerna.
Funktion, effekt och uppgifter
Cyklooxygenaserna är uppdelade i två underarter. Dessa är cyklooxygenas-1 (COX-1) och cyklooxygenas-2 (COX-2). Dessa är två olika former av enzymet. Deras aminosyra är 68 procent identisk. Det finns också bevis på att ett annat cyklooxygenas finns, känt som cyclooxygenase-3.
COX-1 och COX-2 spelar en viktig roll i terapeutisk medicin. Cyklooxygenas-1 är ett enzym som konstitutivt uttrycks. Det syntetiserar också prostaglandiner i större utsträckning i en frisk kropp. Större mängder COX-1 finns främst i njurarna och magsväggen. Uttrycket av COX-2 förekommer särskilt i vävnader som är inflammerade eller skadade. Det är här prostaglandinerna produceras. Dessa bibehåller antingen inflammation eller intensifierar till och med den.
Cyklooxygenasens funktion är att katalysera omvandlingen av arakidonsyra till prostaglandin H2. Detta gäller också eikosapentaensyra (EPA) och dihomogammalinolensyra (DGLA). Processen äger rum i två steg, som sker i reaktionscentra för enzymet. Steg 1 utförs i det katalytiska mitten. Den består av en ringförslutning mellan kolatomerna C8 och C12. Dessutom införs två syreatomer i C9 och C11. Dessa ingår sedan en kovalent bindning med varandra, vilket resulterar i att en peroxidbro bildas i prostaglandinet G2. Prostglandin-G2 som har uppstått kan diffundera ut ur kanalen.
Det andra steget äger rum genom katalysering av reaktionscentret med peroxidasaktivitet. Prostaglandin H2 skapas från prostaglandin G2. Detta säkerställer syntes av ytterligare prostaglandiner.
Utbildning, förekomst, egenskaper och optimala värden
Cyklooxygenaser är belägna i den inre delen av endoplasmatisk retikulum, i det inre av kärnhöljet och i Golgi-apparaten. I processen vidhäftar de de inre sidorna av cellfackens membran. De finns också i cellerna hos djur. Däremot förekommer de inte i insekter, växter eller enhjuliga organismer. De innehåller emellertid besläktade enzymer såsom patogeninducerbara oxygenaser.
COX-1 finns i endotelcellerna i normala blodkärl, medan COX-2 finns i endotelcellerna i prolifererande blodkärl i inflammerade vävnader. Dessutom finns COX-2 ofta närvarande i tumörceller där det sprider sig. Läkare misstänker att enzymet bidrar till tillväxten av en tumör. Även i hjärnan produceras COX-2 i ökad utsträckning som en del av inflammation. Enzymet finns i endotelcellerna i hypotalamikärlen. Den feberinducerande PGE2 bildas. Ibland uppstår COX-2 också i nervceller och gliaceller.
Inom njurarna finns cyklooxygenas-2 främst i macula densa. Detta leder till en ökad produktion av prostacyklin, som startar bildandet av enzymet renin. COX-2 finns alltid i ryggmärgen. Där används det för att bearbeta smärtstimuli.
Sjukdomar och störningar
Cyklooxygenaserna spelar en viktig roll i sjukdomar, vilket särskilt gäller för cyklooxygenas-2. Under inflammatoriska processer transkriberas COX-2 mer intensivt.
Så kallade COX-2-hämmare administreras för att behandla symtomen som är relaterade till det, såsom smärta och feber. Dessa är antiinflammatoriska läkemedel som tillhör gruppen icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). Till skillnad från de klassiska antipyretika, som påverkar både COX-1 och COX-2, koncentrerar COX-2-hämmarna sig på att blockera cyklooxygenas-2.
Ofta finns COX-2 i maligna cancertumörer. Prostaglandinerna såsom PGE2, som uppstår i tumörvävnaden, påverkar direkt tumörcellerna och tumörstroma. Av denna anledning sätter cancerforskning förhoppningar på en positiv effekt av COX-2-hämmare, vilket särskilt gäller för cancer i mag-tarmkanalen. Dessa läkemedel attackerar både den oändliga stromen och tumörens mycket varierande celler. Detta minskar sannolikheten för att utveckla resistens.
Det har ännu inte varit möjligt att klargöra vilka funktioner cyklooxygenas-2 spelar i hjärncellerna. Det är därför frågan om långvarig användning av COX-2-hämmare har en fysiologisk effekt på hjärnan förblir obesvarad. Många stimuli får dock COX-2 att utvecklas i nervceller, astrocyter och mikroglia. Dessa inkluderar epileptiska anfall, inflammation, hypoxi och toxiner som har en upphetsande effekt. Effekterna av denna process är dock fortfarande oklara. Läkare misstänker också påverkan av cyklooxygenaser på utvecklingen av Alzheimers sjukdom.
De viktigaste cyklooxygenasinhibitorerna som används är antiinflammatoriska läkemedel, smärtstillande medel, antiinflammatoriska läkemedel och antipyretika. Dessa inkluderar a. Acetylsalicylsyra och ibuprofen.
